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Fondée par la femme connue sous le seul nom de la Reine lépreuse, la Ligue des Sapiens est un groupe de terroristes humains dont l’objectif est d’éliminer tous les mutants afin d’assurer la domination des homo sapiens sur les homo superior. Les membres de la Ligue sont totalement dévoués à la Reine lépreuse, dont le visage défiguré demeurait en permanence dissimulé par un masque, dont des copies étaient portées par ses soldats. Impitoyable, la Reine lépreuse tua au moins un membre de la Ligue, coupable de l’avoir vu démasquée. Contrairement à de nombreuses autres organisations combattant les mutants, la Ligue des Sapiens n’emploie que du matériel standard, se déplaçant à bord de jeeps, armée de fusils, pistolets, couteaux ou grenades et d’autres formes d’explosifs.
Après une durée d’existence inconnue au cours de laquelle ils tuèrent plus de deux cents mutants, le groupe se fit connaître peu de temps après les événements du Jour M, réalisant que la disparition d’un nombre considérable de mutants à cette occasion, leur fournissait une opportunité pour atteindre leur objectif. Pour faire face à la situation, l’Institut Xavier, quartier général des X-Men, se déclara refuge pour les mutants survivants, attirant plusieurs mutants vers leur domaine. La Ligue des Sapiens se lança sur les traces de Mammomax (Maximus Jensen), Erg et Pepper (Peter Quinn), en route vers l’Institut. La Ligue les rattrapa à la limite du domaine de l’Institut et s’apprêtait à exécuter les trois mutants quand les X-Men Colossus (Piotr Raspoutine) et Wolverine (Logan/James Howlett), qui mirent en déroute les soldats de la Ligue, poussant la Reine lépreuse à ordonner de battre en retraite. Dissimulé dans les bois alentours, la Ligue assista à l’arrivée des Sentinelles de l’O*N*E (Office of National Emergency / Bureau des Urgences Nationales), venues assurer la protection, et le confinement, des mutants. Après avoir réuni ses forces, la Reine lépreuse mena la Ligue des Sapiens à l’assaut de l’Institut Xavier, escomptant mettre les X-Men à genoux en détruisant leur havre de paix. Pendant que les X-Men et les Sentinelles affrontaient la Ligue, Iceberg (Bobby Drake), qui croyait avoir perdu ses pouvoirs, fut capturé par d’autres Ligueurs et condamné à mort par la Reine lépreuse. Mais Emma Frost utilisa ses propres pouvoirs pour redonner à Iceberg le contrôle de ses pouvoirs et se sauver lui-même, avant de mettre en déroute la Ligue des Sapiens. Dans sa fuite, la Ligue et la Reine lépreuse passèrent à tabac Peeper et Outlaw (Inez Temple) mais durent les laisser en vie pour échapper à Iceberg.
Plus tard, la Reine lépreuse envoya plusieurs membres de la Ligue des Sapiens s’attaquer aux anciens X-Men Havok (Alex Summers) et Polaris (Lorna Dane), alors au Costa Rica. Le groupe fut vaincu par Summers, elle décida de se rendre elle-même sur place pour s’occuper du couple. Alors que Polaris était fascinée par Daap et le Sphinx d’Apocalypse (En Sabah Nur), la Reine se faufila auprès d’elle mais elle ne put la poignarder, arrêtée par l’héroïne malgré la perte de ses pouvoirs. Les deux femmes furent bientôt enlevées à bord du vaisseau d’Apocalypse ; après que ce dernier avait choisi Dane pour devenir Pestilence, la Reine fut libérée ou réussit à s’’échapper et revint auprès de la Ligue des Sapiens, renouant avec ses activités anti-mutantes. Après avoir été arrêtée au Guatemala, elle fut sauvée par les Purificateurs du révérend Craig et rejoignit le Conseil humain, une organisation réunissant plusieurs mouvements anti-mutants. Après avoir été infectée par le virus techno-organique du Magus par Bastion, elle reprit la tête de la Ligue, recrutant de nouveaux membres pour reprendre ses attaques contre les mutants. Le groupe s’attaqua à Joli-Rêves, Fever-Pitch, Surge (Noriko Ashida), Hellion (Julian Kaller) et Big Bang (Tabitha Smith) ; X-Force vint au secours des mutants et, face à eux, la Reine lépreuse menaça d’utiliser une variante du Virus Legacy, obligeant X-Force à la tuer et échapper au contrôle de Bastion.
Quelques temps plus tard, peut-être en réaction à l’infection de la Reine lépreuse par le virus techno-organique ou au rôle de Bastion dans sa mort, la Ligue des Sapiens tourna son attention vers d’autres entités non humains, comme le robot appelé Ward. La Ligue l’attaque, ainsi que l’humain John Cray, au restaurant routier du 66 Burger. Mais leur affrontement fut interrompu par l’apparition de la Gemme de l’âme, l’une des six Gemmes de l’infini, qui s’attacha aussitôt à Ward. Ce faisant, la Gemme déclencha une décharge énergétique qui mit hors de combat les hommes de la Ligue des Sapiens, permettant à Ward et Cray de leur échapper.