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Il y a environ 1500 ans en Angleterre, une guilde de magiciens et autres pratiquants des arts mystiques s’unirent pour comploter et renverser le roi Arthur Pendragon, afin de redonner le pouvoir au peuple. Pour atteindre leur objectif, la guilde mobilisa la puissance de l’esprit d’Eternité afin de créer le Masque d’Eternité, un masque mystique faisant de celui qui le portait l’égal de son adversaire, quel qu’il soit. Le Chevalier noir (Percy de Scandie) fut envoyé pour trouver la cachette de la guilde, où il se retrouva face à leur champion, qui portait le masque magique. Après trois jours de combat, le Chevalier noir finit par tuer son ennemi, poussant la guilde à battre en retraite, emmenant le masque avec elle. Le Masque d’Eternité allait ainsi perdurer jusqu’à l’époque moderne, passant entre d’innombrables mains et influençant des événements clés de l’histoire humaine, tandis que la guilde évoluait pour se détourner de la magie au profit de la science.
A une époque indéterminée, la guilde perdit le Masque d’Eternité et, à la fin du dix-neuvième siècle, elle cherchait encore à le retrouver. Cependant, le masque était tombé entre les mains du Voleur masqué (Jim Gardley) qui, sur son lit de mort, dans les années 1880, demanda au Dr Matt Masters de ne pas laisser la Guilde récupérer le masque magique. Quelques décennies plus tard, à la fin des années trente, la guilde avait acquis une certaine notoriété dans les milieux scientifiques, connue désormais sous le nom de la Guilde scientifique, et réunissait alors trois membres : le Dr Carlo Zota, le Dr Jerome Hamilton et le Dr Maris Morlak. La Guilde se considérait désormais comme les représentants de la prochaine étape évolutive de l’humanité et ses membres étaient déterminés à modeler voire créer la nouvelle génération d’êtres humains. C’est cette raison qui amena les trois scientifiques à rencontrer le professeur Phineas Horton, lors de la soirée où il révéla l’existence de sa création, le synthozoïde plus tard surnommé la Torche humaine (Jim Hammond) lors de l’Exposition universelle de 1939 à New York. La Guilde jugea néanmoins que cette invention était trop dangereuse et qu’elle devait donc être détruite. Cette demande, combiné à l’hostilité du grand public à l’égard de son invention, convainquit Horton d’enterrer le synthozoïde dans un bloc de béton. Plus tard, Horton lui-même devait devenir un membre de la Guilde.
Sous l’identité des Trois X, Hamilton (1X), Morlak (3X) et Zota (2X) eurent au cours des mois suivants une activité d’enquêteurs privés, spécialisés dans les mystères de nature scientifique. 1X montra de vrais talents de détective et de criminologue, 2X faisait preuve d’une extraordinaire érudition, lui valant le surnom « d’encyclopédie vivante » et qui était armé d’un pistolet émettant un laser, et 3X était un spécialiste du combat à mains nues, toujours impatient d’utiliser ses talents. Dans leur seule affaire connue, le trio fut engagé par la police de Baltimore pour retrouver le mystérieux kidnappeur connu sous le surnom de la Terreur verte, qui venait d’enlever la jeune Maisie Leeds. Le fiancé de celle-ci, Ted Barry, et l’ami de ce dernier, Carl Carson, étaient extrêmement inquiets et suivirent avec attention les actions des Trois X. Ceux-ci commencèrent par examiner les preuves laissées derrière lui lors du kidnapping de Leeds, notamment un gant, dont 2X identifia la composition comme des fibres tirées d’une orchidée sud-africaine. C’est le moment que choisirent les hommes de main de la Terreur verte pour attaquer le trio, venus récupérer le seul indice existant. Si les hommes de main purent récupérer le gant, cela n’empêcha pas les Trois X de remonter la piste jusqu’au SS Caribou, le seul navire en provenance d’Afrique du sud actuellement stationné dans le port de New York. Se précipitant au port, ils y furent capturés et conduits devant la Terreur verte, découvrant que ce dernier était un Sud-Africain qui enlevait ses jeunes victimes afin de prélever leur sang dans le but d’entretenir sa jeunesse, un traitement qui avait donné une carnation verdâtre à son épiderme. Réussissant à se libérer, les Trois X triomphèrent aisément de la Terreur verte et de ses hommes, avant de prendre le contrôle du navire et le ramener à New York afin que le criminel puisse être puni pour ses crimes.
En 1940, les Trois X firent l’acquisition du Masque d’Eternité auprès de son propriétaire de l’époque, le détective privé Leslie Lenrow, surnommé le Furet. Utilisant le Masque et un livre de sorts occultes, la Guilde initia le Projet : Tonnerre et, en 1941, réussit à transformer l’opérateur radio Jerry Carstairs en un héros surhumain appelé le Tonnerre, une transformation à laquelle assista secrètement le jeune Steve Rogers, peu de temps avant de se voir lui-même injecter le sérum du super-soldat qui allait faire de lui Captain América. Quelques mois après, les Trois X devaient rencontrer le généticien Wladyslav Shinski ; celui-ci leur administra un traitement de longévité de sa conception, qui allait permettre aux trois scientifiques de demeurer jeunes au cours des décennies à venir.
En 1946, la Guilde finança les travaux de Horton visant à créer Adam-II, que Horton espérait être une version améliorée de la Torche humaine. En échange de cet apport financier, la Guilde fut autorisée par Horton à utiliser les découvertes de Horton en matière de vie artificielle. Les idées de la Guilde de la prochaine étape de l’humanité conduisit Adam-II à développer un sentiment de supériorité envers la race humaine, le poussant à se retourner contre Horton, avant d’être vaincu par l’Equipe des Gagnants, non sans avoir auparavant tué le second Captain América, William Nasland, successeur de Rogers. Dégoûté par leur imprudence, le Tonnerre quitta la Guilde scientifique, promettant de les éliminer si jamais ils se lançaient sur ses traces ou celles du Masque d’Eternité. Cependant, quelques mois avant 1956, la Guilde retrouva le Tonnerre et, le laissant pour mort dans une grotte, elle récupéra le Masque d’Eternité.
En 1958, la Guilde avait renoué avec Shinski, qui intégra le groupe. Cependant, les expériences de la Guilde avec le Masque d’Eternité connaissaient échec après échec, le groupe se révélant incapable de faire chacun d’entre eux l’égal des autres. Hamilton suggéra que la raison en était leur désir de diriger le monde, ce que Zota contesta, affirmant que leur objectif n’était pas de diriger mais de sauver le monde. Shinski arriva à la conclusion que le monde devait être dirigé et contrôlé mais par une race d’humains parfaits et non directement par la Guilde, avant d’évoquer le fait qu’eux aussi devaient évoluer. Il leur révéla alors un croquis de cocons de taille humaine, déclarant que la Guilde scientifique était morte et que désormais, ils seraient connus sous le nom de l’Enclave.
Toutefois, la Guilde scientifique n’était pas vouée à la disparition définitive. Des décennies après la naissance de l’Enclave, la Guilde fut reconstituée par James « Jimmy » Woo – à l’époque, à la recherche du Masque d’Eternité avec l’aide de Roberto « Bobby » da Costa et les Agents d’Atlas – Blue Marvel (Adam Brashear) et Night-Thrasher (Dwayne Taylor), récemment réapparu. Rapidement, ils lancèrent une investigation sur un homme habillé comme le Voleur masqué et qu’ils pensaient être le propriétaire du Masque d’Eternité. La nouvelle Guilde s’associa aussi à plusieurs autres héros surhumains afin de résoudre le mystère du meurtre du général kree Bel-Dann.