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Grandissant avec les super-héros Marvel, il étudie le style de George Pérez et de John Byrne afin d'inventer ses propres personnages. Mais Todd est passionné par le base-ball, qui passe avant tout et lui permet d'obtenir une bourse à la Eastern Washington University. Hélas pour lui, il se rend compte qu'il n'a en fait pas le niveau requis pour passer professionnel et décide de faire carrière dans les comics. En 1985, on le publie professionnelement pour la première fois dans Coyote, un comic publié par Epic, le label adulte de Marvel.
Après avoir dessiné quatre histoires, il va travailler pour DC, où son apprentissage commencera réellement. Réalisant des épisodes d'All-Star Squadron et Infinity Inc, il se fait repérer par le scénariste Roy Thomas. Impressionné par les mises en page de Trevor Von Eden, Todd tente de réaliser la même chose mais rend ses pages hélas illisibles.
Il retourne ensuite chez Marvel et dessine The Incredible Hulk, série dans laquelle il exagérera les anatomies jusqu'à la caricature, aussi bien avec Hulk qu'avec ses monstrueux adversaires affrontés dans des situations plus que glauques. Son enthousiasme le fait remarquer de Marvel et des lecteurs, et l'éditeur décide donc de lui confier son titre phare : Amazing Spider-Man.
Très vite, Todd va apporter un souffle nouveau à la série et au personnage, à qui il donnera un style plus qu'acrobatique et donnera à sa toile des formes dans tous les sens du plus bel effet. Son enthousiasme dû à la qualité des scénarios dynamise le scénariste et dès les premiers numéros ils créent ensemble Venom, l'un des ennemis les plus populaires et monstrueux du tisseur. Le titre redevient populaire, et tout le monde le sait, grâce à l'aspect graphique. Todd devient alors une star du comic book.
Après deux ans de succès, Todd pense être à bout de ressources et est prêt à partir, s'il n'obtient pas le droit d'écrire ses propres sénarios, chose non-aisée, les trois séries du tisseur ayant une certaine cohérence à garder. Marvel, afin de ne pas perdre un tel dessinateur, lui laisse presque carte blanche sur le titre qu'il va lancer tout seul : Spider-Man, sans épithète. Il dessine donc les quatorze premiers numéros, qui atteignent des scores de ventes de plusieurs millions d'exemplaires, et le seizième avec Rob Liefield. On retrouve son goût pour l'horreur, un humour à la limite du mauvais goût, et une grande différences entre les gratte-ciels et les petites ruelles mal fâmées.
Fin 1991, Todd annonce avec Rob Liefield, Marc Silvestri, Jim Lee, Whilce Portacio, Jim Valentino et Eric Larsen son départ après lequel ils fonderont Image Comics. Todd y crée Spawn, le personnage qu'il anime encore aujourd'hui.